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四代EGFR靶向药大盘点
撰文 | 小强医生
对于EGFR突变患者而言，靶向治疗的发展几乎是一场由“耐药”推动的接力赛。
第一、二代EGFR-TKI曾因T790M突变失去疗效；随后，第三代药物奥希替尼通过与EGFR第797位半胱氨酸形成共价结合，成功覆盖T790M，并逐渐成为EGFR经典突变晚期NSCLC的重要一线治疗选择。但奥希替尼并没有终结耐药。
随着治疗时间延长，仍可能通过MET扩增、EGFR C797S突变、旁路信号激活、组织学转化等方式重新获得生长优势。其中，C797S会直接破坏第三代TKI赖以发挥作用的共价结合位点，也因此成为所谓“第四代EGFR-TKI”最初瞄准的核心靶点。
2025年，我们曾对四代EGFR-TKI进行过一次盘点（）。当时，大多数候选药物仍停留在细胞、动物或剂量爬坡阶段，没有一款药真正证明自己能够接过奥希替尼手中的接力棒。两年多过去，答案开始浮现。
BLU-945、BBT-176相继退场；Silevertinib、HS-10504、DZD6008和VRN110755则陆续报告了人体抗肿瘤信号。四代EGFR-TKI终于从“结构设计竞赛”，进入真正的临床兑现期。
一、先说结论，四代EGFR-TKI
并不是一类完全相同的药
“第四代EGFR-TKI”并不是一个具有统一监管定义的正式药物类别。它更像是一个研发概念，通常指针对第三代EGFR-TKI耐药而设计的新一代抑制剂。
这些药物虽然经常被放在一起讨论，但设计目标并不完全相同。
一部分药物主要瞄准C797S及其复合突变，希望克服奥希替尼耐药；另一部分药物试图同时覆盖经典突变、非经典突变和获得性耐药突变；还有一些候选药物把脑渗透能力作为核心卖点，希望解决EGFR突变肺癌常见的中枢神经系统进展。
它们采用的技术路线也并不统一，既包括共价抑制剂、非共价ATP竞争性抑制剂，也包括可逆抑制剂和变构抑制剂。
因此，真正的问题不是“哪一种四代药最强”，而是：它针对的是哪一种EGFR突变？用于初治还是耐药后？患者是否经过生物标志物筛选？能否进入脑脊液？疗效是否持久？有效剂量下的毒性是否可以长期管理？
只有在这些条件相近时，不同药物的ORR才具有横向比较的意义。
二：第一轮淘汰已经发生
BLU-945与BBT-176退场
▌BLU-945：临床窗口没有兑现
BLU-945曾是四代EGFR-TKI领域最受关注的候选之一。
它针对EGFR T790M和C797X复合突变进行设计，并尽量减少对野生型EGFR的抑制。早期临床研究中，部分患者出现肿瘤缩小和循环肿瘤DNA下降，也一度推动了BLU-945联合奥希替尼的开发策略。但后续结果暴露了问题。
在SYMPHONY研究的单药剂量爬坡阶段，112例患者中有12例出现剂量限制性毒性，较常见的高级别治疗相关不良反应包括ALT升高。研究中虽然观察到部分患者靶病灶缩小，但“肿瘤缩小”并不等于达到RECIST定义的客观缓解，疗效信号并不足以证明其具有稳定、可重复的临床获益[1]。
2024年1月，Blueprint Medicines宣布停止继续投资包括BLU-945在内的早期EGFR突变NSCLC项目。需要注意的是，公司并未把这一决定简单归因于肝毒性，而是一次基于临床数据、竞争格局和资源配置的综合性项目降级。
因此，对BLU-945最准确的总结不是“因肝毒性失败”，而是：它未能在有效暴露、治疗窗和临床获益之间找到足以支持继续开发的平衡。
▌BBT-176：有个别缓解，但不足以支撑继续投入
BBT-176是较早进入人体试验的C797S抑制剂之一。在早期临床研究中，研究者曾在携带19del/T790M/C797S等复合突变的患者中观察到部分缓解，这证明第四代药物在人体中抑制C797S并非完全不可实现。
但整体疗效信号有限。2023年，Bridge Biotherapeutics终止BBT-176的开发，将资源转向后继药物BBT-207[1]。
BLU-945和BBT-176的退场带来了同一个教训：在细胞和小鼠模型中抑制C797S，并不等于能够在人类体内形成足够宽的治疗窗；少数患者肿瘤缩小，也不等于药物已经找到了明确适用人群。
三、2026年的领先梯队
四款药物进入人体数据竞争
▌Slievertinib：临床数据最成熟，但最强信号来自经典突变
Silevertinib原研发代号为BDTX-1535，是一款口服、共价结合、具有中枢神经系统穿透能力的突变选择性EGFR抑制剂。
它与早期只聚焦C797S的候选药不同，开发范围还覆盖经典EGFR突变及50余种非经典EGFR突变，特别是P-loop和αC螺旋压缩型突变，即PACC突变。
在2026年ASCO大会公布的初治非经典EGFR突变队列中，43例患者接受Silevertinib治疗，客观缓解率为60%，疾病控制率为91%。其中19例基线存在脑转移，7例具有可测量颅内靶病灶，颅内客观缓解率达到86%。截至2026年4月11日，中位随访11.2个月，初步中位PFS为15.2个月，中位缓解持续时间尚未达到[3]。
图1. Silevertinib一线治疗非经典EGFR突变NSCLC患者的最佳靶病灶变化
在43例患者中，研究者评估的客观缓解率为60%，疾病控制率为91%；PACC、classical-like及复合突变亚组均观察到抗肿瘤活性
图片截取自ASCO 2026大会报告，Abstract 8519
这一结果使Silevertinib成为目前四代EGFR-TKI中临床数据相对成熟的候选之一。
但有几个问题必须说明。
第一，这组最亮眼的数据来自初治非经典EGFR突变患者，不能直接解读为奥希替尼耐药C797S患者也有60%的缓解率。
第二，在既往治疗后的队列中，200 mg剂量下，C797S突变队列的ORR约为36.4%；经治非经典突变队列的ORR约为16.7%，PACC亚组约为21.7%。这说明同一款药在不同突变类型和治疗线次中的疗效差异非常明显[4]。
第三，剂量管理仍然是Silevertinib开发中的关键问题。初治研究最初采用200 mg每日一次，但较多患者需要进行剂量调整。更新数据表明，减量后多数患者仍能维持或加深缓解，后续关键性研究计划采用150 mg每日一次。
因此，Silevertinib目前的真实定位更接近：在非经典EGFR突变，尤其是PACC及伴脑转移的初治人群中，已经出现较成熟的Ⅱ期信号；在C797S耐药人群中具有活性，但疗效强度仍需进一步验证。
▌HS-10504：中国四代EGFR-TKI开始进入临床读出期
HS-10504是翰森制药开发的高选择性四代EGFR-TKI，主要针对既往EGFR-TKI治疗失败后出现C797S突变的患者。
在AACR 2026公布的首次人体Ⅰ期研究中，34例接受推荐Ⅱ期剂量400 mg每日一次治疗、并携带EGFR C797S突变的可评估患者中，ORR为52.9%，中位PFS为9.6个月。患者可以伴有或不伴有T790M，因此这项研究评估的是C797S阳性、但T790M背景不同的复合人群[5]。
安全性方面，大多数治疗相关不良事件为1至2级；较常见的3级及以上不良反应主要为淋巴细胞计数下降和贫血等血液学异常。
随后，HS-10504获得中国国家药品监督管理局突破性治疗品种认定，拟开发适应证为既往EGFR-TKI治疗失败后携带C797S突变的局部晚期或转移性NSCLC。HS-10504的意义在于，它改变了“中国四代EGFR-TKI数量很多、但很少有临床更新”的旧印象。
不过，目前数据仍来自单臂Ⅰ期研究。34例患者足以形成值得关注的疗效信号，但距离确认真实缓解率、缓解持续时间、颅内疗效及不同复合突变亚组的获益，仍需要更大样本验证。
▌DZD6008：C797X富集人群中出现剂量相关疗效信号
DZD6008是迪哲医药开发的口服四代EGFR-TKI，临床前设计目标包括经典敏感突变、T790M复合突变以及C797X三重突变，同时强调对野生型EGFR的选择性和血脑屏障穿透能力。
2026年ASCO大会公布了TIAN-SHAN1和TIAN-SHAN2研究中C797X阳性患者的数据。截至数据截止日期，共有24例确认携带C797X突变的既往治疗患者进入分析。全剂量人群中，75%的患者出现肿瘤缩小，ORR为41.7%。
40 mg和60 mg每日一次被确定为两个推荐Ⅱ期剂量。在40 mg组中，ORR为23.1%；在60 mg组中，ORR达到60.0%。两组的中位缓解持续时间和中位PFS均尚未达到，9个月PFS率分别为54.5%和64.8%。研究还在基线存在脑转移的患者中观察到颅内抗肿瘤活性[6]。
安全性方面，研究剂量范围内未观察到剂量限制性毒性，多数治疗相关不良事件为1至2级。
DZD6008目前最值得关注的，不只是60 mg组的60% ORR，而是它在一个经过C797X筛选的人群中呈现出较清晰的剂量-疗效关系。
但同样需要保持克制：60 mg组只有10例患者，样本量仍然很小；中位DoR和PFS尚未达到，既可能意味着疗效持久，也可能只是随访时间尚短。
▌VRN110755：C797S小亚组信号惊艳，脑渗透成为最大亮点
VRN110755是一款口服、高选择性、脑渗透型EGFR抑制剂，设计目标覆盖经典EGFR突变、部分非经典突变及C797S。
2026年ASCO大会公布的Ⅰ/Ⅱ期研究共入组63例患者。在≥160 mg的38例可评估患者中，整体ORR为18.4%，疾病控制率为92.1%。
单看整体ORR，这一结果并不突出。但在7例携带C797S突变的患者中，有6例达到部分缓解，ORR为85.7%；6例具有可评估血液样本的患者中，5例出现C797S循环肿瘤DNA清除。研究还观察到2例颅内完全缓解[7]。
图2. VRN110755在EGFR C797S耐药NSCLC患者中的临床活性
在8例C797S阳性患者中，7例达到部分缓解，ORR为87.5%；图中同时展示了C797S ctDNA变化、系统性病灶缩小及代表性中枢神经系统疾病控制病例
图片截取自ASCO 2026大会海报，Abstract 8623
VRN110755另一个引人关注的指标是脑脊液游离药物暴露。研究在接受240 mg治疗的患者中测得Kp,uu,CSF约为2.0，提示脑脊液中的游离药物暴露并不低于血浆。
不过，对这组数据的正确解读应当是：整体未经C797S富集的人群疗效有限，但C797S阳性小亚组出现了非常强的早期信号。
7例患者中的85.7% ORR很亮眼，却也最容易受到小样本波动影响。它需要在扩大后的C797S队列中复现，才能确定究竟是稳定的生物标志物效应，还是早期研究中的偶然高值。
四、第二梯队：
已经进入临床，但仍在等待成熟答案
除上述四款药物外，还有多条管线值得继续观察，但目前不宜与已经形成较完整人体疗效数据的候选药物放在同一证据层级比较。
▌JIN-A02
JIN-A02是一款突变选择性第四代EGFR-TKI，其Ⅰ/Ⅱ期研究仍在推进。2026年发表于《Clinical Cancer Research》的论文证明了JIN-A02在工程细胞、异种移植模型和颅内模型中对C797S/T790M相关耐药的抑制能力[8]。
需要特别注意的是，这篇论文的主体是临床前研究，并不是一篇报告成熟人体疗效的临床试验论文。现有大会报告提示其可能具有早期抗肿瘤活性，但公开数据尚不足以与HS-10504、DZD6008或Silevertinib进行稳定比较。
▌TAS3351
TAS3351的最大特点是脑渗透设计。2026年发表于《Communications Medicine》的研究显示，TAS3351可以抑制T790M/C797S相关耐药，同时尽量保留野生型EGFR；它不是P-gp和BCRP的底物，并在小鼠颅内肿瘤模型中显示出较好的脑暴露和抗肿瘤活性[9]。
但这些证据仍主要来自临床前模型。TAS3351已经进入Ⅰ/Ⅱ期研究，真正的人体缓解率、颅内疗效和安全窗口仍待公布。
▌BBT-207
BBT-207是Bridge Biotherapeutics在终止BBT-176后转向开发的后继候选药物，采用可逆、突变选择性的广谱抑制策略。
其Ⅰ/Ⅱ期研究编号为NCT05920135，而不是部分二手文章中写到的NCT06089044。研究覆盖既往接受过第三代EGFR-TKI的患者，并计划在后续阶段富集含C797S的复合突变，但公开的人体疗效数据仍然有限[10]。
▌BP1-361175等中国早期管线
BPI-361175、TQB3804、QLH11811、H002及其他国内候选药物构成了数量庞大的早期研发梯队。
其中部分药物已经开展临床研究，但与HS-10504和DZD6008相比，公开、可核验且能够用于疗效横向比较的近期数据仍然较少。
因此，更准确的说法不再是“中国管线整体沉寂”，而是：中国四代EGFR-TKI已经从单纯的数量储备，逐渐进入少数领先药物开始提供临床读出的阶段；但大部分候选药物仍停留在早期临床或信息有限状态。
五、
为什么不能只盯着C797S？
四代EGFR-TKI最初因C797S而诞生，但奥希替尼耐药从来不是一个单突变问题。
2026年发表的ELIOS前瞻性分子谱研究显示，在一线奥希替尼治疗后取得配对组织样本的患者中，常见获得性改变包括：
图3. 一线奥希替尼治疗后获得性分子改变的患者级分布
图中展示了疾病进展时出现的EGFR C797S、MET、细胞周期、PI3K/MTOR/PTEN及其他相关改变，不同机制可在同一患者中共存，因此图中比例不能简单相加
图片引自Piotrowska等发表于《Cancer Discovery》的ELIOS研究
此外，还可能出现HER2扩增、PIK3CA改变、BRAF或KRAS通路激活、融合基因、小细胞肺癌转化及其他复杂机制。相当一部分患者即使接受系统检测，也无法找到单一、明确的获得性驱动机制[11]。
这意味着，假设一款四代EGFR-TKI只能解决C797S，它从一开始就只能覆盖奥希替尼耐药人群中的一部分。
更复杂的是，同样被称为C797S的患者，生物学背景也可能完全不同。C797S可以与T790M位于同一条等位基因上，即cis构型；也可以位于不同等位基因上，即trans构型；还可能不伴T790M出现。不同构型对一代、三代及四代TKI的敏感性并不相同。
因此，四代EGFR-TKI未来能否成功，至少取决于五件事：
第一，能否通过再次活检或血液NGS找到真正依赖EGFR的耐药患者；
第二，能否区分C797S的复合突变背景，而不是把所有C797S患者视为同一人群；
第三，能否在有效抑制突变型EGFR的同时，尽量减少对野生型EGFR的抑制；
第四，能否获得足够的脑脊液暴露，控制脑转移和软脑膜转移；
第五，早期ORR能否进一步转化为持久的DoR、PFS乃至生存获益。
六、截至2026年6月，
四代EGFR-TKI管线如何分层？
七、
这场竞争真正应该看什么？
2026年的四代EGFR-TKI研究，已经不再缺少“漂亮的早期ORR”。真正稀缺的是经过明确生物标志物筛选、具有足够样本量和随访时间的可重复结果。
对于DZD6008和VRN110755，需要观察高ORR能否在扩大队列中保持；对于HS-10504，需要进一步明确缓解持续时间、颅内活性及不同复合突变亚组；对于Silevertinib，则要看150 mg优化剂量能否在降低毒性的同时维持当前疗效，并通过更大规模研究证明其在非经典EGFR突变中的真实临床价值。
同时，也要避免把所有奥希替尼耐药患者都引向“四代药”。如果耐药机制是MET扩增，治疗重点应当是EGFR与MET的联合抑制；如果发生小细胞肺癌转化，治疗策略需要转向相应的系统治疗；如果仅出现局部或寡进展，则还需要综合评估局部治疗、继续原TKI及系统治疗调整，而不是仅依据一次液体活检中的低频C797S立即更换药物。
四代EGFR-TKI的价值，必须建立在耐药后重新分型的基础上。
八、总结：2026年不是终局
而是第一次真正进入临床兑现期
过去几年，四代EGFR-TKI经历了一次明显的分化。
BLU-945和BBT-176的退场证明，漂亮的生化活性、动物模型和个别患者肿瘤缩小，并不足以保证药物成功；治疗窗、有效暴露、患者筛选和缓解持续性，任何一项都可能决定一条管线的命运。
与此同时，新的领先梯队正在形成。Silevertinib已经在初治非经典EGFR突变中提供了相对成熟的Ⅱ期数据；HS-10504和DZD6008在C797S/C797X富集人群中显示出值得进一步验证的缓解信号；VRN110755则凭借C797S小亚组中的高缓解率和脑脊液暴露，成为2026年新的关注对象。
但截至目前，仍没有任何一款四代EGFR-TKI获批，也没有药物能够被称为奥希替尼耐药后的通用解决方案。
C797S只是奥希替尼耐药图谱中的一部分。真正能够走到最后的药物，不仅要在试管中抑制一个突变，还必须在真实患者中完成更困难的任务：找到正确的人群、进入脑部、维持足够暴露、控制毒性，并把早期缓解转化为持久生存获益。
四代EGFR-TKI仍是一条：临床需求确定、技术路径未定、早期信号密集、最终赢家尚未出现的赛道。
2026年不是这场比赛的终点。但它可能是四代EGFR-TKI第一次真正离开实验室，开始接受临床检验的一年。
*本文仅用于医学信息交流。文中药物均处于临床研究阶段，相关数据来自早期、非随机或小样本研究，不应作为患者自行调整治疗方案的依据。
参考文献：
[1] Elamin YY, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated EGFR-mutant NSCLC. ASCO 2023, Abstract 9011.
[2]Lim SM, et al. BBT-176, a novel fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor for osimertinib-resistant NSCLC. Clinical Cancer Research. 2023.
[3]Rotow JK, et al. Safety and efficacy results of the phase 2 study of silevertinib in treatment-naïve patients with NSCLC with non-classical EGFR mutations. ASCO 2026, Abstract 8519.
[4]Yu HA, et al. Safety and efficacy results of silevertinib in previously treated NSCLC with non-classical and C797S EGFR mutations. ASCO 2026, Abstract 8620.
[5]Xie Z, et al. The tolerability and efficacy of HS-10504 in patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC. AACR 2026, Abstract CT302.
[6]Wang M, et al. DZD6008 in pretreated NSCLC patients with EGFR C797X mutations. ASCO 2026, Abstract 8520.
[7]Hong MH, et al. Safety and antitumor activity of VRN110755 in EGFR-driven NSCLC. ASCO 2026, Abstract 8623.
[8]Lee EJ, et al. JIN-A02, a mutant-selective fourth-generation EGFR inhibitor, overcomes C797S-mediated resistance and demonstrates intracranial activity in NSCLC. Clinical Cancer Research. 2026.
[9]Kasuga H, et al. TAS3351 is a brain-penetrable EGFR-TKI that overcomes T790M- and C797S-mediated resistance. Communications Medicine. 2026.
[10]Lim SM, et al. BBT-176, a novel fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor for osimertinib-resistant NSCLC. Clinical Cancer Research. 2023.
[11]Piotrowska Z, et al. ELIOS: A multicenter molecular profiling study of patients with EGFR-mutant NSCLC treated with first-line osimertinib. Cancer Discovery. 2026.
责任编辑：Sheep
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